Ziel dieses Projektes ist die Untersuchung der genauen Rolle von Abcc6 bei der dystrophen kardialen Verkalkung. Bis heute sind die genauen Mechanismen, die zum Auftreten und Fortschreiten der DCC führen, unklar. Aus dem tieferen Verständnis für die pathophysiologischen Abläufe heraus erhoffen wir uns, Ansatzpunkte für neue Therapiemöglichkeiten für humane Formen der Gefäßkalzifikation ableiten zu können. Zudem wird ein besseres Verständnis des Krankheitsbildes durch die genetischen und funktionellen Untersuchungen erwartet.
Mausmodelle für kardiovaskuläre Phänotypen
Im Rahmen des NGFN-Forschungsprogramms stellen wir eine Abcc6-Wildtyp transgene Maus auf einem für Verkalkungen prädisponierenden genetischen Hintergrund her, die laut unserer Hypothese nicht mehr zu Verkalkung neigen sollte, also einen phänotypischen „Rescue“ durch Gentransfer herbeiführen. Damit wäre die kausale Rolle von Abcc6 für die Genese des Phänotyps bewiesen. Weiterhin soll die funktionelle Rolle von Abcc6 bei Initiation und Fortschreiten von Verkalkungen umfassend untersucht werden, nicht zuletzt um zukünftig diese Ergebnisse auf die Rolle von Abcc6 bei der Gefäßkalzifikation auch beim Menschen übertragen zu können.
Mittels eines kombinierten Ansatzes von QTL-Analyse, In-silico- Kartierung, Genexpressionsanalysen, Genotypisierung und Sequenzierung konnten wir den Verkalkungslokus, Dyscalc1, auf einen Bereich von 80Kb eingrenzen, in dem nur drei Kandidatengene (EMP-3, BC013491 und Abcc6) lokalisiert sind. Basierend auf Untersuchungsergebnissen von Abcc6- Knockout-Mäusen, die zu Kalziumphosphatablagerung in verschiedenen Geweben neigen und eigenen Expressions- analysen von Abcc6 in Dyscalc-Mäuse, haben wir unsere vorliegenden Studien auf die funktionelle Untersuchung dieses Gens fokussiert.
(Dr. hum. biol. Zouhair Aherrahrou)
