Noch zu Beginn dieses Jahrzehnts, suchte man ohne a priori-Hypothese mittels genomweiten Kopplungsanalysen nach den chromosomalen Regionen, die in mehreren Mitgliedern von betroffenen Familien mit KHK und MI zu finden waren. Die klassische Kopplungsanalyse erlaubt es, die Vererbung von Phänotyp und molekularen Markern über Generationen verfolgen, erfordert hierfür aber entsprechend große Familien.
Bei der Kopplungsanalyse werden genetische Marker, die in der Bevölkerung variabel sind, bei betroffenen und gesunden Familienmitgliedern analysiert. Dadurch kann eine Kartierung der krankheitsverursachende Gene anhand einer Stammbaumanalyse durchgeführt werden. Diejenigen chromosomalen Bereiche, die gehäuft bei den Erkrankten, aber kaum bei den gesunden Familienmitgliedern vorkommen, sind vermutlich verantwortlich für die Entstehung der Erkrankung. Vergleicht man diese Chromosomen-Abschnitte nun mit denen aus anderen betroffener Familien, so kann man gegebenenfalls die Bereiche, in denen sich ein krankheitsverursachendes Gen befindet, reduzieren.
Für komplexe Erkrankungen schien dieser methodische Ansatz jedoch eher ungeeignet, da in der Regel keine oder nur sehr wenige großen Familien für die Analysen zur Verfügung standen. Eine weitere Schwierigkeit in dieser Forschung bestand darin, dass, im Gegensatz zu den Mendelschen Erkrankungen, bei genetische Studien komplexer Erkrankungen von einer variablen KO-Segregation zwischen dem Risiko-Allel und der Krankheit ausgegangen werden muss, d.h. dass das Vorhandensein und der Schweregrad der Krankheit nicht zwingend mit dem Vorhandensein eines Risiko-Allels korreliert. In der Tat wurde gezeigt, dass Genvarianten die mit der Erkrankung assoziiert sind, relativ verbreitet in der allgemeinen Bevölkerung auftreten, wenn auch zu einem unterschiedlichen Ausmaß in gesunden und betroffenen Personen.
Für den Phänotyp Herzinfarkt konnte unsere Arbeitsgruppe einen wesentlichen Beitrag mit der Erstidentifikation einer Genregion für den Herzinfarkt auf dem Chromosom 14q32, mittels einer Kopplungsanalyse in betroffenen Geschwisterpaaren aus der oben genannten Herzinfarkt-Familienstudie leisten(3). Bis heute sind insgesamt 27 Genregionen für die KHK oder den MI in verschiedenen Studien mittels Kopplungsanalysen nachgewiesen worden, aber nur für insgesamt 4 Genregionen konnten bislang auch die zugrunde liegenden Krankheitsgene identifiziert werden. Als Beispiel sei hier ALOX5AP, lokalisiert auf Chromosom 13q12-13, genannt: ALOX5AP kodiert für das 5-Lipoxygenase-Activating-Protein (FLAP), welches an der Leukotrien-Synthese beteiligt ist. Die Träger der disponierenden ALOX5AP-Gen-Varianten schütten ein Leukotrien vermehrt aus, das wahrscheinlich an der Entwicklung von Atherosklerose beteiligt ist.
Genomweite Kopplungsanalysen